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原创陈侠医学界呼吸频道收录于话题#高分病例27个内容
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氟康唑治疗肺隐球菌无效时，又该如何处理？
随着隐球菌荚膜抗原及肺部CT检测的普及，医院对于肺隐球菌病的诊断率明显提高，大部分可以使用常规剂量的氟康唑治愈。
但有个别患者常规治疗无效，而且多数隐球菌症状不明显甚至无临床症状，故无法以临床症状好转作为药物有效依据，并且隐球菌氟康唑治疗疗程长费用高，对于此类治疗无效患者的治疗方案使临床医师不知所措，笔者参加多次病例交流会也碰到好几例此类患者，故查阅资料归纳总结指导临床治疗。
简要病例
1.患者，男，33岁，平阳人，既往体健，.10.28住院。
2.体检发现肺部阴影2月。
患者2月前体检CT示：左肺阴影，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛咯血，无发热盗汗。医院CT示：左肺上叶感染，结核可能（无影像），支气管肺泡灌洗液（BALF）示隐球菌荚膜抗原阳性，氟康唑针0.4g，静脉滴注，每日1次，治疗15天后复查肺部CT示：左肺上叶感染较前进展明显，来呼吸科就诊。
10月21日，支气管镜BALF及血隐球菌荚膜抗原阳性，BALF培养见新生隐球菌，氟康唑最小抑菌浓度（MIC）4μg/mL，脑脊液隐球菌荚膜抗原阴性，继续氟康唑针0.4g，静脉滴注，每日1次，治疗8天（10月21日-10月30日），复查CT左上病灶无变化，再次至感染科就诊。
3.查体：体温（T）36.9℃；脉搏（P）95次/分；呼吸频率（R）20次/分；血压（BP）/86mmHg；神志清，唇无发绀，颈静脉无怒张，浅表淋巴结无肿大，两肺呼吸音对称，未闻及啰音；心率95次/分，心律齐，未闻及杂音；腹软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。
4.辅助检查：
BALF隐球菌荚膜抗原+
图1
脑脊液培养未见异常
图2
BALF培养及药敏：新生隐球菌
图3
肺部CT比较：
图4-10
氟康唑血药浓度5.27μg/mL↓
图11
患者氟康唑血药浓度低，建议患者更换为伏立康唑抗真菌治疗，患者拒绝，予口服氟康唑片0.45g，每日1次，门诊随访。
问题来了
患者无症状、无基础病肺部隐球菌感染，氟康唑0.4g，每日静脉滴注，治疗23天肺部CT示无好转，如何进行下一步治疗方案？
病例分析
1
诊治流程图
图12[1]
此流程未注明短期复查肺部CT时间，个人经验为1个月复查。
2
排除假阳性-诊断标准？
a.隐球菌抗原检测对判断药物疗效、检测病情转归和预后有提示作用。
思考：
①隐球菌抗原定量检测可提示药物疗效，但人体内代谢复杂，故需与临床实际结合；
②隐球菌抗原成功治疗后持续数月，故不能以抗原阳性作为治疗无效依据。
年Kohno回顾性研究治疗后，抗原滴度变阴性平均时间有基础病无基础病患者分别为13.1个月和10.7个月。
b.疗程未到：治疗3-6个月，无改善可手术治疗。
隐球菌病处理临床实践指南[2]:
①无症状且免疫功能健全患者，可以密切观察或氟康唑-mg/d，疗程3-6个；
②有轻到中度症状，无其他系统受累，无论患者免疫状态，氟康唑mg/d，疗程6-12个月；
③伴有中枢神经系统受累的肺隐球菌病或确诊的播散性和/或重度患者（急性呼吸窘迫综合征），治疗方案同隐球菌脑膜炎，即两性霉素B0.7-1.0mg/（kgd）与5-氟胞嘧啶mg/（kgd）联合治疗至少2周作为诱导期治疗，继之氟康唑-mg/d巩固治疗8周，再用氟康唑mg/d维持治疗6-12个月；
④如果氟康唑不能使用或存在反指征，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑可以作为替代治疗药物；
⑤手术治疗指征为明确诊断或x线异常持续存在或经内科正规抗真菌治疗3-6个月病灶无明显缩小或进行性增大者。术后仍需辅以抗真菌治疗至少2个月。
因免疫健全患者有隐球菌播散性报道，故浙江省专家共识建议也需治疗（韩国数据统计9例无症状患者，1例好转，7例无变化，1例播散）。
c.伴发其他疾病
①感染：鲍曼不动杆菌诱导隐球菌荚膜和生物膜形成，大肠埃希菌、肺炎链球菌通过细菌细胞壁成分肽聚糖的脱落引起隐球菌泰坦化，抑制人体免疫细胞的吞噬。隐球菌是艾滋患者主要并发症和死因之一；
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌（潜在治疗药物）抑制隐球菌生长；
②非感染：恶性肿瘤是隐球菌病诱发因素，慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、慢性髓系白血病和多发性骨髓瘤等非实质肿瘤患者明显高于正常人；隐球菌感染致机化性肺炎、结节病合并肺隐球菌等。
3
无效原因分析
a.中枢神经系统受累的肺隐球菌病或确诊的播散性和/或重度患者
①两性霉素B0.7-1.0mg/（kgd）与5-氟胞嘧啶mg/（kgd）联合治疗至少2周作为4周以上诱导期治疗；
②对于肾功能不全或两性霉素治疗失败可选高剂量氟康唑（-mg/d）治疗[3]；
③近年发现抗抑郁药舍曲林、重组IFN-γ可用于辅助治疗；
④棘白菌素类对隐球菌无效。
b.氟康唑耐药
①诱导期单药小剂量氟康唑是最主要危险因素[3]；
②隐球菌可通过基因变异改变麦角固醇作用位点或外排泵机制产生耐药，目前无相关折点标准；参照念珠菌相关折点：氟康唑≥8-64mg/L，伊曲康唑及伏立康唑≥1mg/L，两性霉素≥2mg/L；
③两性霉素和氟胞嘧啶更长时间的诱导治疗（4-10周），两性霉素不能耐受，高剂量氟康唑（-1mg/d）和氟胞嘧啶。如氟康唑MIC＞16mg/L或氟胞嘧啶≥32mg/L或MIC较前升高3个稀释度，需换药。推荐新三唑类药物（伊曲康唑、伏立康唑-mgbid、泊沙康唑mgbid）联合两性霉素或氟胞嘧啶，再次诱导治疗后，补救性巩固治疗10-12周。
c.药物影响
①糖皮质激素、免疫抑制药（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）、TNF-α抑制剂（阿达木单抗）、阿伦单抗与病情严重程度正相关；
②钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、干扰素-γ负相关。
d.格特隐球
①较新生隐球菌病死率及后遗症更高，治疗周期也较长（3倍）;
②中枢感染或严重肺病，建议诱导治疗（两性霉素B联合氟胞嘧啶）至少6周，总疗程18-24周；孤立肺病-诱导2周，总疗程12个月；
③维持治疗首选氟康唑，对氟康唑敏感性低可换用伏立康唑或泊沙康唑；
④对于免疫重建炎症综合征（IRIS）或格特隐球菌所致的脑膜炎可酌情使用糖皮质激素[4]。
治疗方案
基于以上资料我们分析，患者肺泡灌洗液示新生隐球菌，肺隐球菌诊断明确。医院治疗后复查肺部CT病灶有进展，故虽无症状，仍需治疗。因患者脑脊液培养隐球菌阴性，无神经系统症状及未见格特隐球菌感染及免疫抑制剂影响，故无需诱导治疗。
患者短期内多次复查肺部CT太过频繁，病灶无减小，但BALF药敏氟康唑MIC未见耐药，不作为氟康唑无效依据，虽血药浓度偏低，可使用稍大剂量（-mg/d）氟康唑继续治疗或更改为伏立康唑联合两性霉素B/5-氟胞嘧啶治疗，如治疗3-6个月病灶仍有进展可手术治疗。
参考资料：
[1]浙江省医学会呼吸病学分会.肺隐球菌病诊治浙江省专家共识[J].中华临床感染病杂志,,10（5）:-.
[2]周颖杰,李光辉编译.隐球菌病处理临床实践指南[J].中国感染与化疗杂志,,10（3）:-.
[3]中华医学会感染病学分会.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[J].中华内科杂志,,57（5）:-.
[4]张嵩.肺部真菌感染临床与影像解析[M].北京:科学出版社,:-.
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：医院呼吸与危重症医学科副主任医师陈侠
审核专家：孙丹雄
责任编辑：戴戴章丽
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